Louie ist mit seinen Töchtern einkaufen, als er plötzlich kacken muss, aber keine Toilette finden kann. Louie ist Gastgeber einer Open-Mic-Night und wird von einem untalentierten jungen Komiker mit einer unlustigen, gruseligen Nummer um Feedback gebeten. Später sehen Louie und Pamela einen französischen Film und gehen in ein italienisches Restaurant, wo Louie vorschlägt, dass sie zusammenziehen sollten, aber Pamela möchte, dass es eine offene Beziehung bleibt, obwohl sie widerwillig sagt, dass sie ihn liebt. In der Zwischenzeit ist der Komiker, den Louie als Mentor betreut hat, sehr erfolgreich geworden, weil er Louies Ratschläge befolgt hat.
Die Serie basiert sehr frei auf dem Leben von Louis C. K. als frisch geschiedener Vater von zwei Töchtern und als Stand-Up-Comedian. Jede Episode behandelt zwei Geschichten, die nicht zwangsläufig zusammenhängen, oder aber eine einzige längere Geschichte.
Unterbrochen werden die Erzählstränge von C. K.s Live-Auftritten, meist in kleinen New Yorker Comedy Clubs, hauptsächlich im Comedy Cellar und Carolines in Manhattan. Die Stand-Up-Einlagen sind Originalmaterial, welches für die Serie aufgenommen wurde.
Als einzige Figur tritt Louis C. K. (als Louie) in jeder einzelnen Episode auf. Die Serie verfügt über keine feste Besetzung, stattdessen treten viele Gaststars auf. Als Stand-Up-Comedian in New York besteht Louis soziales Umfeld weitgehend aus Komikern.
Daher sind in Gastauftritten ebenfalls oft andere Stand-Up-Comedians und Schauspieler, wie zum Beispiel Nick DiPaolo, Todd Barry, Jim Norton, Sarah Silverman und Chris Rock, zu sehen.
Meist zeigen die Episoden den Umgang von Louie mit neuen Figuren. Es gibt jedoch auch immer wiederkehrende Figuren, wie zum Beispiel seine beiden Töchter Lilly und Jane. Ebenso Pamela, gespielt von Pamela Adlon, die bereits in der Serie Lucky Louie an der Seite von Louis C. K. gespielt hat.
Auffällig ist, dass in Louies Umfeld keine wirkliche Kontinuität besteht. So wird seine Ex-Frau immer wieder von anderen Schauspielerinnen verkörpert und Geschwister treten in manchen Folgen auf und werden anschließend nicht mehr erwähnt.