Im ersten Teil besucht Louie einen Zahnarzt, der sich darauf spezialisiert hat, Patienten die Angst zu nehmen, Dr. Hepa. Er wird betäubt und mit orientalischer Musik in einen Zustand der Entspannung versetzt. Während er bewusstlos ist, träumt er von Gesprächen mit Osama bin Laden und einer Gruppe von Terroristen über Ethik und die Anschläge vom 11. September. Unmittelbar danach träumt er, dass der Zahnarzt ihm eine Banane in den Mund steckt. Als er aufwacht, zieht der Arzt hektisch den Reißverschluss seiner Hose hoch, was darauf schließen lässt, dass er mit dem ahnungslosen Louie Oralverkehr hatte. Im zweiten Teil versucht Louie, eine schwarze Frau namens Tarese zu umwerben, die in einem Supermarkt arbeitet. Der Komiker wartet, bis die Frau mit der Arbeit fertig ist, und begleitet sie, obwohl sie kein Interesse zeigt, in ihre Wohnung. Dort trifft er, nachdem er von Tarese abgewiesen wurde, auf deren Schwester, mit der er kopuliert.
Die Serie basiert sehr frei auf dem Leben von Louis C. K. als frisch geschiedener Vater von zwei Töchtern und als Stand-Up-Comedian. Jede Episode behandelt zwei Geschichten, die nicht zwangsläufig zusammenhängen, oder aber eine einzige längere Geschichte.
Unterbrochen werden die Erzählstränge von C. K.s Live-Auftritten, meist in kleinen New Yorker Comedy Clubs, hauptsächlich im Comedy Cellar und Carolines in Manhattan. Die Stand-Up-Einlagen sind Originalmaterial, welches für die Serie aufgenommen wurde.
Als einzige Figur tritt Louis C. K. (als Louie) in jeder einzelnen Episode auf. Die Serie verfügt über keine feste Besetzung, stattdessen treten viele Gaststars auf. Als Stand-Up-Comedian in New York besteht Louis soziales Umfeld weitgehend aus Komikern.
Daher sind in Gastauftritten ebenfalls oft andere Stand-Up-Comedians und Schauspieler, wie zum Beispiel Nick DiPaolo, Todd Barry, Jim Norton, Sarah Silverman und Chris Rock, zu sehen.
Meist zeigen die Episoden den Umgang von Louie mit neuen Figuren. Es gibt jedoch auch immer wiederkehrende Figuren, wie zum Beispiel seine beiden Töchter Lilly und Jane. Ebenso Pamela, gespielt von Pamela Adlon, die bereits in der Serie Lucky Louie an der Seite von Louis C. K. gespielt hat.
Auffällig ist, dass in Louies Umfeld keine wirkliche Kontinuität besteht. So wird seine Ex-Frau immer wieder von anderen Schauspielerinnen verkörpert und Geschwister treten in manchen Folgen auf und werden anschließend nicht mehr erwähnt.