Im ersten Teil treffen sich die beiden nach der Beerdigung eines Comedy-Club-Managers namens Barney, bei der nur Louie und Robin Williams anwesend sind, und diskutieren gemeinsam darüber, was für ein unangenehmer Mensch der Manager war. Später besuchen sie den Stripclub, in dem Barney oft versucht hat, Leute zu entführen. Als sie vom Tod ihres Kunden erfahren, sind die Mitarbeiter des Clubs sehr schockiert. Im zweiten Teil ist Louie gezwungen, sich um den Schulkameraden seiner Tochter, Never, ein verwöhntes Kind mit unheimlichen Angewohnheiten, zu kümmern. In der Zwischenzeit nimmt er per Telefon an einer Radioshow teil, um den Kartenverkauf für einen Auftritt in Kansas City anzukurbeln, den er zu absolvieren hat. Am Ende nennt Louie diese Stadt jedoch die schlimmste Stadt Nordamerikas und beleidigt damit jeden, mit dem er spricht.
Weitere Darsteller: Robin Williams (er selbst), Jay Oakerson (Clubsprecher), Nancy Shayne (Nancy Cartesian), Jeremy Shinder (Never Cartesian), Artie Lange (LKW-Fahrer), Edward Gelbinovich (Doug), Gregg Hughes (Jeff), Anthony Cumia (Tracer), Jim Norton (Schwein), Amy Schumer (Diane „The Hole“), J. B. Smoove (Bestatter)
Die Serie basiert sehr frei auf dem Leben von Louis C. K. als frisch geschiedener Vater von zwei Töchtern und als Stand-Up-Comedian. Jede Episode behandelt zwei Geschichten, die nicht zwangsläufig zusammenhängen, oder aber eine einzige längere Geschichte.
Unterbrochen werden die Erzählstränge von C. K.s Live-Auftritten, meist in kleinen New Yorker Comedy Clubs, hauptsächlich im Comedy Cellar und Carolines in Manhattan. Die Stand-Up-Einlagen sind Originalmaterial, welches für die Serie aufgenommen wurde.
Als einzige Figur tritt Louis C. K. (als Louie) in jeder einzelnen Episode auf. Die Serie verfügt über keine feste Besetzung, stattdessen treten viele Gaststars auf. Als Stand-Up-Comedian in New York besteht Louis soziales Umfeld weitgehend aus Komikern.
Daher sind in Gastauftritten ebenfalls oft andere Stand-Up-Comedians und Schauspieler, wie zum Beispiel Nick DiPaolo, Todd Barry, Jim Norton, Sarah Silverman und Chris Rock, zu sehen.
Meist zeigen die Episoden den Umgang von Louie mit neuen Figuren. Es gibt jedoch auch immer wiederkehrende Figuren, wie zum Beispiel seine beiden Töchter Lilly und Jane. Ebenso Pamela, gespielt von Pamela Adlon, die bereits in der Serie Lucky Louie an der Seite von Louis C. K. gespielt hat.
Auffällig ist, dass in Louies Umfeld keine wirkliche Kontinuität besteht. So wird seine Ex-Frau immer wieder von anderen Schauspielerinnen verkörpert und Geschwister treten in manchen Folgen auf und werden anschließend nicht mehr erwähnt.