Louie ist gezwungen, der Hauptgast in der „Tonight Show“ mit Jay Leno zu sein, als Tom Cruise nicht auftaucht. Am nächsten Morgen erfährt Louie von seinem Manager, dass sein Auftritt in der Show viral gegangen ist und dass er ein Treffen mit dem Präsidenten von CBS haben soll. Während des Treffens wird Louie gefragt, ob er daran interessiert ist, David Letterman als neuer Moderator der Late Show abzulösen. Der CBS-Chef (Garry Marshall) lässt Louie jedoch wissen, dass er nur ein Backup-Plan ist, um sich gegen die hohen Gehaltsvorstellungen des bevorzugten neuen Moderators Jerry Seinfeld abzusichern, und erklärt ihm, dass Louies Karriere auf dem absteigenden Ast ist und er bei der Suche nach dem Brass Ring ein Außenseiter ist.
Die Serie basiert sehr frei auf dem Leben von Louis C. K. als frisch geschiedener Vater von zwei Töchtern und als Stand-Up-Comedian. Jede Episode behandelt zwei Geschichten, die nicht zwangsläufig zusammenhängen, oder aber eine einzige längere Geschichte.
Unterbrochen werden die Erzählstränge von C. K.s Live-Auftritten, meist in kleinen New Yorker Comedy Clubs, hauptsächlich im Comedy Cellar und Carolines in Manhattan. Die Stand-Up-Einlagen sind Originalmaterial, welches für die Serie aufgenommen wurde.
Als einzige Figur tritt Louis C. K. (als Louie) in jeder einzelnen Episode auf. Die Serie verfügt über keine feste Besetzung, stattdessen treten viele Gaststars auf. Als Stand-Up-Comedian in New York besteht Louis soziales Umfeld weitgehend aus Komikern.
Daher sind in Gastauftritten ebenfalls oft andere Stand-Up-Comedians und Schauspieler, wie zum Beispiel Nick DiPaolo, Todd Barry, Jim Norton, Sarah Silverman und Chris Rock, zu sehen.
Meist zeigen die Episoden den Umgang von Louie mit neuen Figuren. Es gibt jedoch auch immer wiederkehrende Figuren, wie zum Beispiel seine beiden Töchter Lilly und Jane. Ebenso Pamela, gespielt von Pamela Adlon, die bereits in der Serie Lucky Louie an der Seite von Louis C. K. gespielt hat.
Auffällig ist, dass in Louies Umfeld keine wirkliche Kontinuität besteht. So wird seine Ex-Frau immer wieder von anderen Schauspielerinnen verkörpert und Geschwister treten in manchen Folgen auf und werden anschließend nicht mehr erwähnt.