Castle und Beckett untersuchen einen Tatort, an dem sich eine große Blutlache befindet, aber kein Opfer. Das Opfer hatte einen Kryogenik-Vertrag, ausgelöst durch einen Alarm, der losgeht, wenn das Herz des Opfers aufhört zu schlagen. Das Herausnehmen der Kugel würde die Leiche "töten", also bleibt der abgetrennte Kopf eingefroren und im Kryogenik-Labor. Als Ryan und Esposito Nadeln mit der Gehirnmasse des Opfers darauf finden, nimmt der Fall eine Wendung, als Lanie entdeckt, dass jemand Eingriffe am Kopf des Opfers vorgenommen hat. Alexis erhält Nachrichten über Stanford.
Alexis hat gerade einen Brief von der Stanford University erhalten. Sie war immer erfolgreich, aber sie kann nicht glauben, dass sie abgelehnt wurde. Castle versucht, ihr zu helfen, mit ihrem Versagen umzugehen.
Außerdem muss er mit Beckett einen seltsamen Tatort untersuchen: eine riesige Blutlache in einer Gasse, aber keine Leiche. Es gibt Anzeichen dafür, dass die Leiche bewegt worden sein könnte, und Zeugen sahen einen weißen Lieferwagen, der gegen 7 Uhr morgens vom Tatort wegfuhr; aber Nachbarn behaupten, gegen 6 Uhr morgens Schüsse gehört zu haben. Über das Opfer ist nichts bekannt, außer dass es sich um einen Mann handelt, so Lanies Analyse. Das Team steht still und tut alles, um das Opfer zu finden, damit sie mit den Ermittlungen weiterkommen. Die Videoüberwachung verrät ihnen bald, dass der Transporter auf ein geheimnisvolles Lagerhaus zusteuert.
Die Serie spielt in New York City und ist benannt nach ihrer Hauptfigur, dem berühmten Krimiautor Richard (Rick) Castle. Nachdem zwei Morde exakt wie in seinen Romanen beschrieben verübt wurden, wird er von der Polizei um Hilfe bei deren Aufklärung gebeten. Castles Gegenpart ist die ermittelnde Polizistin Kate Beckett.
Nach der erfolgreichen Lösung des ersten Falles nutzt Castle seine Beziehungen zum Bürgermeister, um weiter mit Beckett und ihrem Team zusammenarbeiten zu können: Er will seine Erlebnisse für seinen nächsten Roman nutzen, wobei ihm Beckett unfreiwillig als Vorlage für seine neue Heldin „Nikki Heat“ dient. Im Laufe der Serie schreibt Castle weitere „Heat“-Bücher.
Castle wird als „Comedy-Drama“ bezeichnet, das sich von anderen Kriminalserien durch den durchgehend leichten Ton und die humorvollen Dialoge abhebt. Die ständigen verbalen Zweikämpfe zwischen Castle und Beckett – ähnlich wie bei Das Model und der Schnüffler oder Remington Steele – tragen stark zum Charme der Serie bei.
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