Castle und Beckett wachen mit Handschellen gefesselt in einem versiegelten Raum auf, ohne Erinnerung daran, wie sie dorthin gekommen sind. Während Esposito und Ryan nach ihnen suchen, müssen sie ihren Fall aus dem Wenigen, an das sie sich erinnern, rekonstruieren.
Beckett erwacht und findet sich auf einer Matratze gegen Castle liegend wieder, einen Arm unter dem Kopf des Schriftstellers. Sie ist gerührt von der Situation, weckt Rick auf, und sie stellen fest, dass sie aneinander gefesselt sind! Sie befinden sich in einem großen dunklen Raum und haben keine Waffe, keine Uhr, kein Telefon, keine Papiere. Und sie haben keine Erinnerung, die ihre Anwesenheit an diesem Ort und unter diesen Umständen verdeutlichen könnte. Kate spürt ein Unbehagen in ihrem Rücken: Richard entdeckt die Spuren einer Injektion und schließt daraus, dass sie unter Drogen gesetzt wurden, was ihren Gedächtnisverlust erklären würde. Langsam versuchen Kate und Richard, die Ereignisse zu rekonstruieren, die sie dorthin geführt haben. Das erste, woran sie sich erinnern, ist ein Tatort in einem schäbigen Motel, wo ein Mann erstickt aufgefunden wurde, dessen Finger verbrannt waren, um seine Fingerabdrücke zu verbergen, und der außerdem ein Einstichmal aufwies. Also hatten Richard und Kate versucht, das Opfer zu identifizieren. Das Problem ist, dass sie niemanden über ihren Aufenthaltsort informiert haben: Sie müssen sich also auf sich selbst verlassen, um zu entkommen.
Die Serie spielt in New York City und ist benannt nach ihrer Hauptfigur, dem berühmten Krimiautor Richard (Rick) Castle. Nachdem zwei Morde exakt wie in seinen Romanen beschrieben verübt wurden, wird er von der Polizei um Hilfe bei deren Aufklärung gebeten. Castles Gegenpart ist die ermittelnde Polizistin Kate Beckett.
Nach der erfolgreichen Lösung des ersten Falles nutzt Castle seine Beziehungen zum Bürgermeister, um weiter mit Beckett und ihrem Team zusammenarbeiten zu können: Er will seine Erlebnisse für seinen nächsten Roman nutzen, wobei ihm Beckett unfreiwillig als Vorlage für seine neue Heldin „Nikki Heat“ dient. Im Laufe der Serie schreibt Castle weitere „Heat“-Bücher.
Castle wird als „Comedy-Drama“ bezeichnet, das sich von anderen Kriminalserien durch den durchgehend leichten Ton und die humorvollen Dialoge abhebt. Die ständigen verbalen Zweikämpfe zwischen Castle und Beckett – ähnlich wie bei Das Model und der Schnüffler oder Remington Steele – tragen stark zum Charme der Serie bei.
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